Pytanie:
Jakie są znane przykłady leków, które racemizują / ulegają stereokonwersji in vivo i jak są przekształcane?
user95
2012-04-28 07:38:08 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Wiadomo, że chociaż tylko (S) -enancjomer niesławnego uspokajającego talidomidu ma właściwości teratogenne, nie jest zbyt użyteczne podawanie czystego (R) -enancjomer, ponieważ jest racemizowany w organizmie. Czy istnieją inne znane przykłady leków, które ulegają stereokonwersji in vivo ? W jaki sposób organizm dokonuje konwersji?

„„ tylko enancjomer (S) niesławnego uspokajającego talidomidu ma właściwości teratogenne ”„ Jak ustalono ten fakt? Zawsze masz oba enancjomery in vivo, prawda?
@Georg prawdopodobnie poprzez badanie mechanizmu interakcji.
Trzy odpowiedzi:
#1
+15
Andrew
2012-04-28 10:27:54 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Chociaż nie przychodzi mi do głowy żaden inny przykład leku niż talidomid, oto informacje o mechanizmie talidomidu:

Chiralny węgiel talidomidu może tautomeryzować w warunkach podstawowych do enolu , który jest achiralny. Odwrócenie do ketonu daje w wyniku mieszankę enancjomerów (R) i (S) .

Chemical diagram for s-thalidomide

W organizmie ta tautomeryzacja jest zwykle katalizowana przez zasadowe aminokwasy. W szczególności albumina jest głównym katalizatorem u ludzi.

Chociaż to wykracza poza zakres twojego pytania, powodem, dla którego tylko (S) -talidomid powoduje wady wrodzone, jest to, że może wstawia się do DNA i tłumi pewne geny niezbędne do rozwoju embrionalnego.


  1. Reddy - Chirality in Drug Design and Development
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860497
  3. http: //www.ncbi.nlm.nih .gov / pubmed / 9499573
Według [odpowiedniego artykułu] (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9499573), HSA katalizuje wzajemną przemianę przy pH 7,4, ale po dodaniu do mieszaniny innych składników osocza krwi, kataliza jest zahamowany. Nie zapominaj, że aminy same w sobie mogą być chiralne, jak w tym przypadku, ale ich bariera międzykonwersji jest niska. Bariera jest większa, gdy amina jest cykliczna, jak w talidomidzie, ale nadal może spontanicznie przekształcić się wzajemnie.
Dodałem ten artykuł do listy. Niektóre składniki hamują reakcję, chociaż osocze krwi jako całość jest również pomniejszym katalizatorem wzajemnej przemiany, chociaż nie jest tak dobrym katalizatorem jak HSA.
#2
+4
NotEvans.
2017-06-18 13:58:57 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Narkotyki poddane racemizacji in-vivo

Poniższa tabela przedstawia niektóre z najczęstszych (nie jest to wyczerpująca lista) rasemizowanych narkotyków in vivo .

Ponieważ cele biologiczne są z konieczności chiralne, cząsteczki utworzone podczas epimeryzacji (inwersja w centrum podlegającym racemizacji) są zwykle nieaktywne wobec pożądanego celu (irytujące, ale ostatecznie dobre), problemy pojawiają się tylko wtedy, gdy epimeryzowana cząsteczka posiada własną aktywność biologiczną, która jest często niepożądana (np. w przypadku toksyczności talidomidu).

Commonly racemised drugs

Ścieżki racemizacji

Mechanizmy racemizacji narkotyków nie są zawsze dobrze znane / zbadane (tj. nie zawsze jest możliwe ustalenie dokładnej rzeczy odpowiedzialnej, jednakże zaproponowano dwie uogólnione "ścieżki mechanistyczne": 1

1) tworzenie kowalencyjnego związku pośredniego, a następnie stopniowa transformacja katalizowana enzymatycznie

2) interakcja dwóch przeciwstawnych procesów metabolicznych, takich jak utlenianie i redukcja

Jedna rzecz, która jest ogólnie uzgodnione, że racemizacja jest wynikiem czegoś więcej niż zwykłej deprotonacji / protonowania (na przykład sposobu, w jaki centra chiralne sąsiadujące z aldehydami mają tendencję do epimeryzacji), ponieważ pH w organizmie jest w w większości miejsc, niewystarczająco podstawowe, aby to zrobić.

Interkonwersja (R) i (S) ibuprofenu to jeden z przykładów, w którym mechanizm został zaproponowany i obejmuje wiele związków pośrednich:

enter image description here


1: Curr. Drug Metab. 2004 , 5 , 517–533.

Przepraszamy za brak odniesienia do tabeli, została wzięta z zestawu notatek z wykładów, chociaż podejrzewam, że prowadzący wcześniej skopiował ją gdzieś z podstawowej literatury

#3
+1
logical x 2
2017-06-18 13:36:56 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Ibuprofen to kolejny przykład (spójrz np. tutaj).

Ibuprofen jest związkiem optycznie czynnym zawierającym izomery S i R, z których izomer (S) jest bardziej aktywny biologicznie. Chociaż możliwe jest wyodrębnienie związku enancjomerycznie czystego, ibuprofen jest produkowany przemysłowo jako racemat. Izomeraza (racemaza alfa-metyloacylo-CoA) przekształca (R) -ibuprofen w aktywny (S) -enancjomer.



To pytanie i odpowiedź zostało automatycznie przetłumaczone z języka angielskiego.Oryginalna treść jest dostępna na stackexchange, za co dziękujemy za licencję cc by-sa 3.0, w ramach której jest rozpowszechniana.
Loading...