Redukcja zwykłego amidu za pomocą $ \ ce {LiAlH4} $ daje aminę. Jednak w przypadku amidu Weinreba produkt jest aldehydem. Jak można to usprawiedliwić? Nie mogę znaleźć mechanizmu redukcji amidu Weinreba - czy jest znany?
Reakcja acylokarbonylowych związków z silnymi nukleofilami (wodorkami, metaloorganicznymi) jest bardzo powszechną i użyteczną reakcją, chociaż ma pewne ograniczenia. Jednym z najprostszych przypadków jest reakcja estru z silnym nukleofilem. Jak można się było spodziewać, silny nukleofil atakuje elektrofilowy węgiel karbonylowy, dając tetraedryczny związek pośredni. W większości przypadków tetraedryczny związek pośredni łatwo rozpada się, tworząc nowy związek karbonylowy. W tym przypadku tym pośrednim karbonylem będzie keton (np. Z Grignarda) lub aldehyd (z LiAlH4). Obie te grupy funkcyjne są bardziej reaktywne niż wyjściowy materiał estrowy, więc następny równoważnik nukleofilu będzie reagował szybciej z aldehydem / ketonem, ostatecznie dając pierwszorzędowy (z LiAlH4) lub trzeciorzędowy (z Grignarda) alkohol.
Sytuacja na tetraedrycznym związku pośrednim zmienia się nieznacznie, gdy amid jest elektrofilem. Jak wskazuje cfcief, mniej elektroujemny azot wyrzuci bardziej elektroujemny tlen (stabilizowany glinem), dając iminowy związek pośredni. Ponownie, ten produkt pośredni jest bardziej reaktywny niż materiał wyjściowy, więc ma miejsce drugi atak nukleofilowy.
Kluczowa cecha Weinreb amid polega na tym, że po nukleofilowym ataku na karbonyl, tetraedryczny związek pośredni jest stabilizowany jako pięcioczłonowy cykliczny chelat. Bez rozkładu tetraedrycznego związku pośredniego jedynym aktywnym elektrofilem jest więcej wyjściowego materiału amidowego Weinreba. Podczas obróbki silny nukleofil jest wygaszany, metal wypłukiwany, a tetraedryczny związek pośredni poddaje się rozkładowi do produktu aldehydowo-ketonowego.
Chociaż N-metoksy-N-metyloamid został specjalnie zaprojektowany przez Weinreba, aby zachowywać się w ten sposób ( ref), dopiero ponad 20 lat później zaobserwowano dowody mechanistyczne ( odniesienie).
Anion dimetyloamidowy jest wysoce aktywnym nukleofilem, co czyni go złą grupą opuszczającą. Pamiętaj, że te dwie grupy alkilowe oddają elektrony, destabilizując w ten sposób ujemny ładunek N. (preferowany mechanizm niebieski)
Jednak w przypadku amidu Weinreba atom tlenu sąsiadujący z atomem azotu zmniejsza gęstość elektronów na azocie, tak że atak atomu azotu staje się niekorzystny. Półprodukt reakcji zamknięty w pudełku jest stabilny dzięki atomowi tlenu metoksyloamidu, koordynującemu z atomem glinu. Po hydrolizie anion metoksyloamidowy staje się znacznie lepszą grupą opuszczającą, dzięki atomowi tlenu stabilizującemu ładunek ujemny. (zastosowano czerwony mechanizm)