Edycja: liczba kroków to 15, najdłuższa liniowa sekwencja 9 kroków

Aby (miejmy nadzieję) toczyć piłkę, oto coś, co napisałem. Jestem pewien, że ludzie tutaj będą mieli lepsze odpowiedzi. Nie przeprowadziłem wielu badań literaturowych, aby zobaczyć, czy kroki są wiarygodne, więc mogą być fatalne wady ... ale miejmy nadzieję, że nie; o ile wiem / mogę powiedzieć, wszystko tutaj jest względnie rozsądne.

Najpierw retrosynteza. Wybrałem reakcję Hornera-Wadswortha-Emmonsa, aby utworzyć wiązanie podwójne ( E ) i coś podobnego do syntezy Reisserta dla indolu . To nie jest dokładnie to samo, ponieważ nie acylowałem węgla benzylowego, ale początkowe odłączenie jest podobne. Prowadzi to do kluczowych elementów składowych:

Wybrałem C (sp ² ) -C ( sp ³ ) łączy się w 2 , aby rozłączyć. Jeden może być wytworzony przez S _N Ar z niesamowitym substratem S _N Ar 1-fluoro-2-nitrobenzenem ( 5 ), a drugi przez sprzężenie krzyżowe Pd (zgaduję, że prawdopodobnie istnieją tańsze sposoby). Właściwie nigdy nie widziałem reakcji S _N Ar z enolanami jako nukleofilami, ale myślę, że jeśli to nie zadziała, warunki typu S _RN 1 powinny nadal to powodować możliwy krok:

Jeśli chodzi o 3 , pomyślałem, że można to zrobić z symetrycznej pośredniej:

Synteza do przodu

Synteza 3 , zaczynając od cyklopentadienu:

(i) $ \ ce {BH3.THF} $, a następnie $ \ ce {H2O2, NaOH} $ ; (ii) TBSCI, imidazol; (iii) $ \ ce {O3} $, a następnie $ \ ce {H2O2} $; (iv) $ \ ce {TMSCHN2} $; (v) desymetryzacja enzymatyczna (nie szukałem konkretnie, które, ale myślę, że powinno być możliwe); (vi) 7 , NaH

Następnie synteza 2 , zaczynając od metyloglioksalu:

(vii) glikol etylenowy, TsOH; (viii) Pd cat., ligand, $ \ ce {NaO ^ {t} Bu} $, 6 ; (ix) NaH, 5”

Tworzenie indola:

(x) Zn, AcOH; (xi) $ \ ce {NaH, ^ {i} PrI} $; (xii) aq. HCl

i na koniec HWE, odbezpieczanie TBS i ostatni etap redoks, diastereoselektywna redukcja boru. Nie byłem do końca pewien, czy to zadziała na α, β-nienasyconym ketonie, ale Comp Org Synth II, sekcja 8.01 zawiera kilka przykładów użycia go na α, β-nienasyconych ketonach.

(xiii) LiHMDS, 3 ; (xiv) $ \ ce {TBAF, H2O} $; (xv) $ \ ce {Et2B (OMe), NaBH4} $

Strategia

Rdzeń indolowy można wykonać jedną z wielu metod; mając zajęcia prowadzone przez dr Richarda Larocka, moją pierwszą skłonnością było zastosowanie syntezy indolu Larocka. Synteza indolu Larocka wykorzystuje N -alkilowane / acylowane / tosylowane 2-jodoaniliny i dipodstawiony alkin do wytworzenia 1,2,3-tripodstawionych indoli w jednym etapie. Należy jednak uważać, aby zapewnić odpowiednią regioselektywność produktu. Użycie fenyloacetylenu podstawionego przez TMS daje 2-trimetylosililo-3-fenyloindol (Larock, JOC, 1998 , 63 (22), 7652).

Główna złożoność cząsteczki występuje w łańcuchu bocznym, zawierającym syn-1,3-diol z alkenem i grupą karboksylanową; instalacja chiralnego alkoholu $ \ beta $ do ketonu umożliwiłaby diastereoselektywne tworzenie diolu.

Synteza

Łańcuch boczny można wykonać w kilku krokach z taniego i komercyjnego dostępny 2,2,6-trimetylo-4H-1,3-dioksyn-4-on ( 1 ), który jest najpierw deprotonowany i poddawany reakcji z TMSCl z wytworzeniem związku 2 . Reakcja typu aldolowego Mukaiyamy, w której pośredniczy związek tytanu (IV), np. tetrachlorek tytanu lub Ti (OiPr) $ _ 3 $ Cl między 2 a akroleiną wytwarza racemiczny alkohol 3”.

Refluks 3 silnie> w metanolu i toluenie z katalitycznym pTSA usuwa grupę zabezpieczającą podobną do acetalu, tworząc metylo $ \ beta $ -ketoester 4 . Redukcja Narasaka – Prasad na 4 wykorzystuje odczynnik borowy dietylometoksyboran (dostępny z Sigma-Aldrich) jako odczynnik chelatujący, aby umożliwić diastereoselektywną redukcję borowodorkiem sodu do alkenyldiolu 5 ( pokazano względną stereochemię).

Należy zauważyć, że reakcję aldolową prowadzącą do wytworzenia 3 można również przeprowadzić enancjoselektywnie, jak w Singer i Carreira, JACS 1995 , 117 12360, aby otrzymać żądany enancjomeryczny alkohol; związek 4 zachowuje tę stereochemię, a diol 5 byłby wówczas przedstawionym pojedynczym diastereomerem. Alternatywnie, w tym miejscu można przeprowadzić rozdział chiralny lub związek racemiczny mógłby zostać użyty do wytworzenia racemicznej fluwastatyny.

Jak Larock Synteza indolu pozwala na zastosowanie pochodnej 2-jodoaniliny i trimetylosililofenyloacetylenu, przy czym rdzeń główny syntetyzowany jest w tej reakcji. Katalizowane palladem i miedzią sprzęganie Sonogashiry między 1-bromo-4-fluorobenzenem ( 6 ) i etynylo-trimetylosilanem daje TMS-podstawiony 4-fluorofenyloacetylen 7 . W międzyczasie N -izopropylo-2-jodoanilina ( 9 ) jest syntetyzowana z 2-jodoaniliny ( 8 , firmy Sigma-Aldrich) i acetonu poprzez tworzenie iminy w kwasie octowym, a następnie in situ redukcja triacetoksyborowodorkiem sodu.

Katalizowana palladem synteza indolu Larocka jest następnie stosowana do wytworzenia indolu 10 z alkinu 7 i aniliny 9 . Indol podstawiony 2-TMS może ulegać reakcji Hecka (patrz Larock, JOC, 1998 , 63 (22), 7652) z alkenyldiolem 5 tworząc 11 , ester metylowy Fluwastatyny. Hydroliza estru wodorotlenkiem sodu w wodzie daje karboksylan sodu, Fluwastatynę, 12 , w dziewięciu etapach.

Pomyślałem, że biorąc pod uwagę wyzwanie, było sprawiedliwe, że „zmarnowałem” trochę czasu na myślenie o tym osobiście. Miejmy nadzieję, że następująca trasa jest wiarygodna, nawet jeśli nie jest w 100% przemyślana. Komentarze są mile widziane i miejmy nadzieję, że stanowią konkurencję dla wspaniałej próby Ortho.

Strategia i retrosynteza

Zaproponowana tutaj synteza rozdziela fluwastatynę na dwa główne składniki: rdzeń indolowy i łańcuch boczny zawierający stereocentra.

Proponuje się, aby zjednoczenie fragmentów zachodziło poprzez selektywną wymianę krzyżową (głównie dlatego, że @Orthocresol wykorzystywał a HWE i Pomyślałem, że pewna różnorodność byłaby fajna [chociaż poważnie, krzyżowa metateza jest świetna, ponieważ nie trzeba używać wstępnie sfunkcjonalizowanych prekursorów]).

Proponuje się połączenie samego rdzenia indolowego za pomocą nowoczesnego wariantu Synteza Bischlera indolu przez cyklizację liniowego prekursora w warunkach LA, unikając potencjalnych problemów z regioselektywnością wielu syntez indolu obejmujących kondensacje karbonylowe.

W przypadku łańcucha bocznego, winylogen Reakcja aldolowa Mukaiyamy powinna zapewnić wymaganą stereochemię, przy użyciu katalizatora miedziowo-bisoksazolinowego kontrolować absolutną selektywność twarzy.

Synteza rdzenia indolu

Wychodząc z dostępnego w handlu fluorobenzenu 1 (Aldrich: 500G / 16.30GBP) Acylowanie Friedela Craftsa przy użyciu chlorku acylowego pochodzącego z glikolu etylenowego (Aldrich: 1000 ml / 52,60GBP) w obecności katalizatora będącego kwasem Lewisa można było przeprowadzić z wytworzeniem acylowanego pierścienia 2 . Regioselektywność Friedela-Craftsa jest dobrze znana w oparciu o ukierunkowane działanie fluoru, przy czym pozycja 4 zarówno aktywowana elektronicznie, jak i sterycznie jest najbardziej dostępna. Ze względu na dostępność materiałów wyjściowych słaba regioselektywność na tym etapie nie jest kluczowa, a izomery można rozdzielić.

Późniejsze rozszczepienie PMB w warunkach utleniających dostarcza wolny alkohol 3 , który może podlegać jodowaniu typu Appela (może również dokonać Finkelsteina poprzez tworzenie tosylanu) , wypieranie i redukcyjne aminowanie acetonem w celu zapewnienia prekursora indolu 6”.

Po potraktowaniu katalizatorem w postaci kwasu Lewisa i ogrzewaniu 6 powinien przejść (co myślę, że mogę nazwać) syntezę indolu Bischlera w celu dostarczenia indolowego rdzenia fluwastatyny 7 , dzięki tej metodzie nie pojawiają się żadne problemy z regioselektywnością, ponieważ dwaj reagujący partnerzy są związani razem, a faworyzowany jest tylko pierścień 5-członowy.

W przypadku braku łagodniejszych kwaśnych warunków Lewisa, kwas polifosforowy (PPA) jest powszechny i ​​biorąc pod uwagę brak delikatnej funkcjonalności w cząsteczce, nie powinno to stanowić problemu.

Zakończenie syntezy

Z rdzeniem indolowym 7 w ręku funkcjonalność musi być zainstalowany w pozycji 2. Standardowe warunki Vilsmeyera-Haacka dają aldehyd 8 , który może podlegać olefinacji Tebbe (lub podobnej), aby zapewnić końcową olefinę 9 zdolny do (E) selektywnej krzyżowej podwójnej wymiany z łańcuchem bocznym 18 (synteza opisana poniżej). Końcowe zmydlanie estru przy użyciu NaOH zapewnia sól sodową fluwastatyny 11”.

Stereoselektywna synteza strony łańcuch

Kluczowym etapem tej syntezy jest ustawienie 1,3- syn diolu z pełną absolutną i względną stereochemią.

Wykazano, że dien 12 Chana ulega enancjo- i diastereo-selektywnej reakcji aldolowej Mukaiyamy, w wyniku której otrzymuje się 1,3- syn diol 13 przy użyciu katalizatora miedziowo-bisoksazolinowego. Zabezpieczenie diolu jako acetonidu, redukcyjna debenzylacja, utlenianie DMP i olefinacja Tebbe, dostarcza następnie końcowej olefiny 18 do planowanej krzyżowej metatezy.

Wniosek

Na podstawie proponowanej syntezy fluwastatyny sodu 11 byłby syntetyzowany w sumie w 19 krokach, z 13 krokami w najdłuższej liniowej sekwencji.

Odniesienie do etapu 2: Synteza fluwastatyny znakowanej węglem-14, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals tom 41, strony 1-7.

Krok 0 (produkt jest dostępny na rynku):

Fluorobenzen + Chlorek bromoacetylu $ \ ce {->} $ 2-Bromo-4′-fluoroacetofenon

(Chlorek glinu, 75 ° C)

Krok 1:

2-Bromo-4′-fluoroacetofenon + N-izopropyloanilina $ \ ce {->} $ 1- (4-fluorofenylo) -2 - [(1-metyloetylo) fenyloamino] -etanon $ \ ce {->} $ 3- (4-Fluorofenylo) -1-izopropylo-1H-indol

(związek pośredni wytworzony w atmosferze azotu, rozpuszczalnik etanolowy, 78 ° C, 1 godz.. z chlorkiem cynku, rozpuszczalnikiem etanolowym).

Krok 2:
3- (4-Fluorofenylo) -1-izopropylo-1H-indol + N-metylo-N-fenylo-3-amino akroleina $ \ ce {->} $ 3- [3- (4-fluorofenylo) -1-izopropylo-1H-indol-2-ilo] -propenal

(atmosfera azotu, tlenochlorek fosforu, rozpuszczalnik acetonitryl)

Następnie patrz Łatwa i wysoce enancjoselektywna synteza (+) - i (-) - fluwastatyny i ich analogów Journal of Organic Chemistry , tom 75, strony 7514–7518.

Krok 3:

3- [3- (4-Fluorofenylo) -1-izopropylo-1H-indol-2-ilo] -propenal + diketen $ \ ce {->} $ 3- [3- (4-Fluorofenylo) -1- (1-metyloetylo) -1H-indol-2-ilo] -5-hydroksy-3- ester 1-izopropylowy kwasu okso- (6E) -heptenowego

(w obecności Ti (Oi-Pr) 4 i chiralnej zasady Schiffa, -40 ° C, metylen chlorek)

Krok 4: redukcja ketonu za pomocą $ \ ce {NaBH4} $ w celu uzyskania estru izopropylowego fluwastatyny

Krok 5: zmydlanie w celu uzyskania produktu fluwastatyny .

(Etap 6: przygotowanie chiralnej zasady Schiffa z 3-tert-butylo-2-hydroksybenzaldehydu i walinolu)

Utknąłem z bocznym łańcuchem, ale oto moje dwa centy na utworzenie indolu za pomocą zaledwie kilku kroków / odczynników (przyznaję, że jestem całkiem początkującym, ale entuzjastą chemii organicznej). / p>

Być może pomoc nie jest przyznana, ale mam nadzieję, że inni mogliby zintegrować mój pomysł:

Sigma-Aldrich łatwo udostępnia kwas p-fluorofenylooctowy.

A typową syntezę Fischera indolu można przeprowadzić z użyciem tego związku i (soli diazoniowej) aniliny.

Produkt bromuje się za pomocą $ \ ce {PBr3} $. Daje to 2-bromo-3- (4-fluorofenylo) -1H-indol

Aminę można alkilować w reakcji z 2-halopropanem.

Odczynnik Grignarda mógłby wtedy powstanie, a przez reakcję z haloalkenem, reakcja Kumada może przyłączyć łańcuch boczny. Jednak przyznaję, że nie wymyśliłem przyzwoitego sposobu na zachowanie stereochemii łańcucha bocznego.

„Ai posteri l'ardua sentenza”

Synteza, która obejmuje pomocniczy czynnik Evansa, aby wywołać asymetrię, oraz redukcję Narasaka-Prasad, aby kontrolować diastereoselektywność.